Балоксавир марбоксил

Эта статья находится на начальном уровне проработки, в одной из её версий выборочно используется текст из источника, распространяемого под свободной лицензией
Материал из энциклопедии Руниверсалис
Балоксавир марбоксил
baloxavir marboxil
Химическое соединение
ИЮПАК ({(12aR)-12-[(11S)-7,8-Difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methyl methyl carbonate
PubChem 124081896
Состав
Классификация
Фармакол. группа противовирусные средства
АТХ J05AX25
Лекарственные формы
таблетки
Способы введения
перорально
Другие названия
Xofluza

Балоксавира марбоксил (англ. baloxavir marboxil, S-033188) — противовирусное средство для терапии и профилактики гриппа, ингибитор фермента, синтезирующего матричную РНК вируса[1]. Является первым в этом классе препаратов[2]. Принимается внутрь однократно, у взрослых при лечении гриппа прекращает выделение вируса за 1 сутки, облегчает симптомы гриппа через 2 суток.[3].

Балоксавир марбоксил был разработан в качестве пролекарства, при его метаболизме высвобождается активное вещество - балоксавировая кислота (BXA). Затем BXA действует как ингибитор фермента, воздействуя на зависящую от кэпа эндонуклеазную активность вируса гриппа, которая используется в «захвате кэпа» полимеразным комплексом вируса, что имеет важное значение для его жизненного цикла[4].

Благодаря специфическому действию на вирус гриппа обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при приеме балоксавира были количественно реже, чем в группе плацебо.[5].

Описание

Балоксавир (Балоксавир марбоксил) разработан японской компанией «Сионоги и Ко» (англ. Shionogi & Co.). Выпускается швейцарской фармацевтической компанией «Рош» (Roche), которая в 2016 году заключила лицензионное соглашение с «Сионоги и Ко». Разработчик позиционирует его как надёжное средство против вирусов гриппа типов A и B[1].

Препарат выпускается под торговой маркой «Ксофлюза» (Xofluza). Он одобрен для лечения гриппа в Японии с февраля 2018 года[6][1], в США с октября 2018 года[2].

В сентябре 2020 года Ксофлюза зарегистрирована в России для лечения гриппа у пациентов в возрасте 12 лет.[6].

История

Балоксавир марбоксил был одобрен для продажи в Японии в феврале 2018 года[7]. В октябре 2018 года FDA одобрило его для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, у которых симптомы проявлялись не более 48 часов[8][9]. Заявка FDA на балоксавир марбоксил была рассмотрена в приоритетном порядке в США, а одобрение Xofluza было предоставлено Shionogi & Co., Ltd. в октябре 2018 года[8][9]. В частности, FDA одобрило использование балоксавира марбоксила для людей с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом[10]. В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений[11]. В ноябре 2020 года FDA одобрило обновленное показание, которое включает постконтактную профилактику гриппа (гриппа) для людей в возрасте двенадцати лет и старше после контакта с человеком, который болеет гриппом[5].

Балоксавир марбоксил был одобрен для медицинского применения в Австралии в феврале 2020 года.[источник не указан 1073 дня]

Применение в медицине

Балоксавир марбоксил - это лекарство от гриппа, противовирусное средство[12][13] для людей в возрасте двенадцати лет и старше[12], у которых симптомы этой инфекции проявляются не более 48 часов[12][14]. В сентябре 2020 года Ксофлюза зарегистрирована в России для лечения гриппа у пациентов в возрасте 12 лет, в том числе относящихся к группе риска развития осложнений гриппа Архивная копия от 28 января 2021 на Wayback Machine.

В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений[11].

В ноябре 2020 года FDA одобрило обновленное показание, которое включает постконтактную профилактику гриппа (гриппа) для людей в возрасте двенадцати лет и старше после контакта с человеком, который болеет гриппом[5].

Российские показания

  • лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов, и у которых нет дополнительных заболеваний;
  • лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.[1] Архивная копия от 28 января 2021 на Wayback Machine

Доступные формы

Балоксавир маркбоксил выпускается в форме таблеток, по 20 мг и 40 мг, в упаковке 2 таблетки, которые принимаются внутрь однократно, в зависимости от массы тела.[2]

Способ применения

Однократно, в первые 48 часов с момента появления симптомов гриппа[15].

Резистентность

У 2,2% реципиентов балоксавира в испытании фазы II и примерно у 10% реципиентов балоксавира в испытании фазы III инфекционный штамм гриппа приобрел устойчивость к препарату из-за вариантов белка полимеразы, демонстрирующих замены изолейцина-38 в частности, мутации I38T, I38M или I38F[16]. Возникновение резистентных штаммов является типичным явлением для препаратов прямого противовирусного действия и подлежит постоянному мониторингу.[17]

Противопоказания

Балоксавир марбоксил не следует принимать при повышенной чувствительности к компонентам препарата, со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний; при непереносимости лактозы, недостаточности лактазы, глюкозно-галактозной мальабсорбции; детям до 12 лет.[3]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты после приема разовой дозы балоксавира марбоксила включают диарею, бронхит, простуду, головную боль и тошноту[13][14][8]. Благодаря специфическому действию на вирус гриппа обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при приеме балоксавира были количественно реже, чем в группе плацебо.[3]

Прием балоксавира марбоксила сопровождался такими нежелательными явлениями, как: диарея 3%, бронхит – 3%, тошнота – 2%, синусит – 2% и головная боль - 1%.  Частота этих нежелательных явлений в группе плацебо составляла 4%, 4%, 3%, 3% и 1%, соответственно.[4]

Механизм действия

Балоксавира марбоксил представляет собой пролекарство — вещество, которое в организме превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции. В отличие от ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира, занамивира, перамивира и ланинамивира) которые препятствуют откреплению новых вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавир подавляет репликацию вируса гриппа. Молекула ингибирует инициацию синтеза мРНК — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы[18].

Химические свойства

Балоксавир марбоксил представляет собой замещенное производное пиридона из семейства полициклических, о химическом синтезе которого сообщалось несколькими способами открывшей его компанией Shionogi and Co. из Японии (а также другими); отчеты Shionogi несколько раз появлялись в японской патентной литературе в период с 2016 по 2019 год, давая представление о возможных промышленных способах синтеза, которые могут использоваться[19][20][21][22][23][24].

Балоксавир марбоксил (BXM) представляет собой пролекарство, активный агент которого, балоксавировая кислота (BXA), быстро высвобождается in vivo, поскольку гидролиз BXM катализируется арилацетамиддеацетилазами в клетках крови, печени и просвете тонкой кишки[25][26][27]. Номера соединений для BXM и BXA, использованные в публикациях Shionogi и других во время открытия и разработки (до присвоения названия, принятого в США (USAN)), были соответственно S-033188 и S-033447[28].

Эффективность и безопасность

Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (JMHLW) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрили балоксавир марбоксил на основании доказательств его эффективности и безопасности в двух клинических исследованиях у взрослых и детей старше 12 лет с гриппом (CAPSTONE-1 и CAPSTONE-2).[3][29]

Исследования

CAPSTONE-1 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым исследованием фазы III, в котором оценивали эффективность и безопасность балоксавира для лечения гриппа у взрослых и подростков без факторов риска, CAPSTONE-1 было проведено в США и Японии, общее число пациентов составило 1 064 человек.‎ Первичной конечной точкой оценки эффективности было время от начала лечения в ходе исследования до времени, когда все 7 симптомов гриппа (кашель, боль в горле, головная боль, заложенность носа, лихорадка или озноб, боль в мышцах или суставах и слабость) пациент оценивал как отсутствующие или незначительные в течение как минимум 21,5 часов. В результате исследования балоксавир облегчил системные и респираторные симптомы в среднем за 54 часа, что на 33% быстрее плацебо(р <0,001). Среднее время до прекращения выделения вируса составляло 24 часа у пациентов, получавших балоксавир, по сравнению с 72 часами в группе осельтамивира (р <0,001) и 96 часами в группе плацебо (р <0,001).[3]

CAPSTONE-2 был многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым исследованием фазы III, проведенным для оценки эффективности и безопасности балоксавира по сравнению с плацебо или осельтамивиром для лечения гриппа у пациентов с высоким риском развития осложнений гриппа. В исследование вошли 1 16‎3 больных. При лечении балоксавиром время до ослабления симптомов составило 73 часа у пациентов с риском осложнений гриппа, что на 28% быстрее, чем плацебо. Прием балоксавира сократил выделение вируса из организма до 48 часов в сравнении с 96 часами в группе плацебо и осельтамивира (р <0,0001). В результате лечения балоксавиром осложнения гриппа возникли у 2,8% больных в сравнении с 10,4% в группе плацебо (р <0,0001).[29]

По результатам исследований балоксавира у пациентов с гриппом без факторов риска был опубликован метаанализ, включавший 22 исследования, в сравнении с ингибиторами нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир). Установлено, что балоксавир более эффективен в контроле вирусной нагрузки (время до прекращения выделения вируса и изменение вирусного титра вируса через 24 ч по сравнению с исходным уровнем) в сравнении с другими противовирусными препаратами. Профиль безопасности балоксавира сопоставим с ингибиторами нейраминидазы.[30]

Безопасность и эффективность балоксавира марбоксила для профилактики после заражения гриппом в домашних условиях подтверждается одним рандомизированным двойным плацебо-контролируемым исследованием, в котором 750 человек разного возраста, включая детей младше 12 лет, которые контактировали с человеком, заболевшим гриппом в своей семье, получали однократную дозу балоксавира или плацебо[5]. Из 750 человек 374 принимали балоксавир и 375 – плацебо.[5]. Первичной конечной точкой исследования была доля заболевших домашних контактов с подтвержденным диагнозом «грипп» с 1 по 10 день[5]. Из тех, кто получал балоксавир марбоксил, только 1% заболели гриппом в сравнении с 13% в группе плацебо.[5].

В октябре 2018 года FDA объявило об одобрении Ксофлюзы для применение против гриппа, при этом сообщается, что безопасность и эффективность препарата была продемонстрирована в двух рандомизированных контролируемых клинических исследованиях на 1832 пациентах, которым назначался либо балоксавир марбоксил, либо плацебо, либо другое противовирусное лечение от гриппа в течение 48 часов после появления симптомов гриппа. В обоих исследованиях у пациентов, получавших Ксофлузу, было сокращение времени проявления симптомов заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Во втором исследовании не было разницы во времени симптомов между пациентами, получавшими Ксофлузу, и теми, кто получал другое лечение от гриппа.[31]

Хотя он изучается на COVID-19, по состоянию на 8 апреля 2020 года нет опубликованных доказательств его использования[32][33].

Примечания

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 фон Ройсс, Т. «Ксофлюза»: японское суперлекарство для лечения гриппа : обновлено 23.06.2019 : [арх. 19 октября 2019] / Татьяна фон Ройсс // Мосмедпрепараты.ru. — 2018. — 23 февраля.
  2. ↑ 2,0 2,1 Advancing Health Through Innovation : New Drug Therapy Approvals : [англ.] : [арх. 8 сентября 2018] / Center for Drug Evaluation and Research (CDER). — FDA, 2019. — 35[1] p.
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23.. Huateng Pharma. Дата обращения: 29 мая 2020. Архивировано 29 мая 2020 года.
  4. ↑ (December 2018) «In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit». Antiviral Res. 160: 109–117. doi:10.1016/j.antiviral.2018.10.008. PMID 30316915.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23.
  6. ↑ 6,0 6,1 В России зарегистрирован инновационный препарат для лечения гриппа. Дата обращения: 24 декабря 2020. Архивировано 28 января 2021 года.
  7. ↑ Shionogi & Co., Ltd. (23 February 2018). Xofluza (Baloxavir Marboxil) Tablets 10mg/20mg Approved For The Treatment Of Influenza Types A And B In Japan. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 20 января 2021. Проверено 2020-12-04.
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 (24 October 2018). FDA approves new drug to treat influenza. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 24 октября 2019. Проверено 2020-12-04.
  9. ↑ 9,0 9,1 Drug Approval Package: Xofluza Film-Coated Tablets (Baloxavir marboxil). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (7 December 2018). Дата обращения: 10 мая 2020. Архивировано 26 июля 2020 года.
  10. ↑ Genentech (17 October 2019). Genentech Announces FDA Approval of Xofluza (Baloxavir Marboxil) for People at High Risk of Developing Influenza-Related Complications. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 24 октября 2019. Проверено 2020-12-04.
  11. ↑ 11,0 11,1 FDA Approval Package for 210854Orig1s001. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (16 October 2019). Дата обращения: 4 декабря 2020. Архивировано 9 апреля 2021 года.
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 Baloxavir Marboxil Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists (19 August 2019). Дата обращения: 9 января 2020. Архивировано 7 октября 2019 года.
  13. ↑ 13,0 13,1 Xofluza- baloxavir marboxil tablet, film coated. DailyMed (28 October 2019). Дата обращения: 9 января 2020. Архивировано 28 октября 2020 года.
  14. ↑ 14,0 14,1 Drug Trial Snapshot: Xofluza. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (23 July 2019). Дата обращения: 7 января 2020. Архивировано 12 декабря 2019 года.
  15. ↑ XOFLUZA- baloxavir marboxil tablet, film coated (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  16. ↑ (September 2018) «Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents». N. Engl. J. Med. 379 (10): 913–923. doi:10.1056/NEJMoa1716197. PMID 30184455.
  17. ↑ Beigel JH, Hayden FG. Influenza Therapeutics in Clinical Practice-Challenges and Recent Advances. // Cold Spring Harb Perspect Med.. — 2020. Архивировано 31 октября 2020 года.
  18. ↑ Дмитриев, Р. «Ксофлюза»: простая и надежная защита от гриппа / Роман Дмитриев // Мосмедпрепараты.ru. — 2019. — 2 сентября.
  19. ↑ MedKoo Staff. Baloxavir marboxil: Synthetic Routes [Five Tabs]. Hodoodo.com. Morrisville, NC: MedKoo Biosciences (8 January 2020). Дата обращения: 8 января 2020. (недоступная ссылка)
  20. ↑ Okamoto K, Ueno T, Hato Y, Hakogi T, Majima S, "Method for stereoselective preparation of substituted polycyclic pyridone derivative.", WO 2019070059, published 2019
  21. ↑ Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, "Pharmaceutical composition containing polycyclic pyridone derivatives as cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitors.", JPWO 2018030463, published 2017
  22. ↑ Shibahara S, Fukui N, Maki T, "Polycyclic pyridone derivative, crystal and preparation method thereof.", JPWO 2017221869, published 2017
  23. ↑ Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, "Preparation of polycyclic pyridone derivatives as cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitors and prodrugs thereof.", JPWO 2016175224, published 2016
  24. ↑ Zhu X, Jiang W, "Process for preparation of substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative and its prodrug.", CN 108440564, published 2018
  25. ↑ (November 2019) «Molecular Dynamics Simulation reveals the mechanism by which the Influenza Cap-dependent Endonuclease acquires resistance against Baloxavir marboxil». Scientific Reports 9 (1): 17464. doi:10.1038/s41598-019-53945-1. PMID 31767949. Bibcode: 2019NatSR...917464Y.
  26. ↑ Hughes, David L. (21 June 2019). «Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Antiviral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil». Organic Process Research & Development 23 (7): 1298–1307. doi:10.1021/acs.oprd.9b00144.
  27. ↑ (November 2018) «Evaluation of Drug-Drug Interaction Potential between Baloxavir Marboxil and Oseltamivir in Healthy Subjects». Clinical Drug Investigation 38 (11): 1053–1060. doi:10.1007/s40261-018-0697-2. PMID 30203386.
  28. ↑ (May 2019) «Investigational antiviral therapies for the treatment of influenza». Expert Opinion on Investigational Drugs 28 (5): 481–488. doi:10.1080/13543784.2019.1606210. PMID 31018720.
  29. ↑ 29,0 29,1 Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, Shishido T, Mitchener M, Tsuchiya K, Uehara T, Hayden FG. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. // Lancet Infect Dis. — 2020. Архивировано 4 декабря 2020 года.
  30. ↑ Тайеб В., Икеока Х., Ма Ф.-Ф. и др. Сетевой метаанализ эффективности и безопасности балоксавира марбоксила в сравнении с ингибиторами нейраминидазы при лечении гриппа у пациентов без факторов риска. // Терапевтический архив. — 2020.
  31. ↑ Office of the Commissioner. FDA approves new drug to treat influenza (англ.). FDA (24 марта 2020). Дата обращения: 1 декабря 2021. Архивировано 24 октября 2019 года.
  32. ↑ Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 4/3/2020. ASHP. Дата обращения: 7 апреля 2020. Архивировано 14 апреля 2021 года.
  33. ↑ Coronavirus COVID-19 (SARS-CoV-2). Johns Hopkins ABX Guide. Дата обращения: 12 апреля 2020. Архивировано 11 апреля 2020 года.

Литература

  • Mushtaq, A. Baloxavir : game-changer or much ado about nothing? : [англ.] // The Lancet Respiratory Medicine : журн. — 2018. — Vol. 6, no. 12 (December). — P. 903–904. — [Балоксавир: переломный момент или много шума из ничего?]. — doi:10.1016/S2213-2600(18)30469-7. — PMID 30420246.
Источник — https://xn--h1ajim.xn--p1ai/index.php?title=Балоксавир_марбоксил&oldid=7228085